Los síntomas de reflujo gastroesofágico son comunes en las mujeres embarazadas, inclusive desde el primer trimestre del embarazo. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son los medicamentos más eficaces para el tratamiento del reflujo gastroesofágico por lo que son prescritos para las embarazadas que presentan esta condición. Por otra parte, dado el uso frecuente de los IBP en la comunidad, el hecho que sean vendidos como medicamentos de venta libre y que muchos embarazos no son planeados, un gran número de mujeres puede estar expuesto a estos fármacos en el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, hay pocos datos al respecto.
Aunque los estudios de seguridad de los IBP en animales no hallaron efectos teratogénicos, la Food and Drug Administration de EE. UU. ha clasificado al omeprazol para su uso durante el embarazo como un fármaco de categoría C debido a los efectos tóxicos en los embriones y fetos de los animales cuando fue administrado en dosis elevadas. Esto indica que los estudios en animales han mostrado un riesgo para el feto pero que no hay datos adecuados para los seres humanos. Todos los IBP se clasifican como fármacos de categoría B (en los estudios en animales no se ha demostrado riesgo para el feto pero no hay datos suficientes en los seres humanos o no están disponibles). En un metaanálisis reciente de 7 estudios con un total de 1.530 mujeres expuestas a los IBP en el primer trimestre se comprobó que no hubo un aumento significativo del riesgo de defectos congénitos.
Métodos
Se realizó un estudio de cohorte en el nivel nacional para evaluar la asociación entre la exposición durante el embarazo a los IBP y el riesgo de defectos congénitos importantes, en todos los niños nacidos vivos en Dinamarca entre enero de 1.996 y septiembre de 2.008. Se vincularon los datos obtenidos de registros de todo el país, incluida la información a nivel individual sobre la exposición a los IBP (recetas), defectos congénitos y posibles factores de error. Los principales defectos congénitos diagnosticados en el primer año de vida se clasificaron de acuerdo con el esquema de clasificación estandarizada del sistema de vigilancia europea de las anomalías congénitas (EUROCAT). Primero, el análisis evaluó el uso de IBP durante las 4 semanas previas a la concepción hasta la semana 12 de gestación y, entre las semanas 0 y 12 de gestación (primer trimestre).
Resultados
De 840.968 nacidos vivos, 5.082 estuvieron expuestos a los IBP entre las 4 semanas previas a la concepción y el final del primer trimestre del embarazo. Se hallaron 174 grandes defectos congénitos en los bebés cuyas madres habían estado expuestas a los IBP durante este período (3,4%), comparado con 21.811 en el grupo 0cuyas madres no habían estado expuestas (2,6%). En el análisis, que se limitó a la exposición durante el primer trimestre, se hallaron 118 grandes defectos congénitos en 3.651 niños expuestos a los IBP (3,2%). El riesgo de defectos congénitos no fue significativamente mayor en los análisis secundarios de la exposición a IBP individuales durante el primer trimestre o si el análisis se limitó a los hijos de mujeres que habían presentado recetas de IBP y que recibieron dosis suficientes como para tener la oportunidad teórica de exposición durante el primer trimestre.
Comentarios
Este estudio de cohorte que abarcó a todo el país no halló asociaciones significativas entre el uso de IBP durante el primer trimestre y el riesgo de defectos congénitos importantes. En los análisis de subgrupos, las estimaciones de riesgo fueron similares para cada IBP por separado, con excepción del rabeprazol, del hay datos limitados. En los análisis secundarios no se hallaron asociaciones significativas entre el uso de IBP durante el primer trimestre y el subgrupo de defectos congénitos importantes en relación con los sistemas de órganos.
El análisis inicial definió la exposición a los IBP como la prescripción del fármaco en algún momento entre las 4 semanas previas a la concepción y el final del primer trimestre, ya que se quiso incluir los datos de mujeres que habían comenzado a tomar los IBP antes de la concepción y los continuó durante el embarazo temprano. Cuando en el análisis principal se incluyó la exposición durante las 4 semanas previas a la concepción, se halló una asociación significativa entre la exposición a los IBP y los defectos congénitos importantes . Cuando se analizaron por separado los datos de las mujeres que tenían recetado un IBP dentro de las 4 semanas previas a la concepción y en el primer trimestre, solo las mujeres que recibieron IBP durante las 4 semanas previas a la concepción mostraron un riesgo mayor de tener un recién nacido con defectos congénitos. Por otra parte, cuando el análisis representó la dosis diaria de IBP en las recetas despachadas previas la concepción, los bebés cuyas madres tomaron solo IBP antes de la fecha estimada de la concepción pero que no recibieron una dosis suficiente para tener una oportunidad teórica de exposición continua más allá de la concepción, se encontraban en mayor riesgo de defectos congénitos. Los análisis de los datos de la ventana alternativa de tiempo de exposición apoyó los principales resultados. A pesar de que es posible la existencia de algunos errores de clasificación respecto del momento de la exposición, dada la incertidumbre sobre las fechas de la concepción, los resultados de los análisis centrados en las exposiciones durante las 38 semanas posteriores a la presunta concepción coincidieron con los principales resultados relacionados con la exposición durante las 12 semanas posteriores a la presunta concepción.
Es posible que la asociación observada entre la exposición a los IBP en el mes previo a la concepción y los principales defectos congénitos no represente un factor de error sino que se deba solo al azar. La vida media plasmática de los IBP oscila entre 1 y 2 horas, por lo tanto, es poco probable que se deba a un efecto de arrastre durante el embarazo temprano de la exposición previa a la concepción.
Los autores expresan que los resultados respecto del efecto de la exposición a los IBP durante el primer trimestre coinciden con los hallazgos de investigaciones anteriores con la participación de diversos tipos de cohortes, incluyendo cohortes históricas basadas en el Registro, cohortes prospectivas de madres que buscan asesoramiento en servicios de teratología y cohortes identificadas en los registros de embarazos. Un metaanálisis de estos estudios, que incluyeron 1.530 mujeres expuestas a IBP al comienzo del embarazo no halló un aumento significativo en del riesgo de defectos congénitos asociados a la exposición a los IBP (RR 1.12). Nuestro estudio, dicen los autores, con una cohorte sustancialmente mayor que las muestras de todos los informes anteriores juntos, confirma las conclusiones de los informes anteriores sobre el omeprazol con extensión a los otros IBP. El estudio abarcó un período de 13 años involucrando a la población nacional con la comprobación independiente de exposición y resultado.
Varios estudios anteriores no hicieron el seguimiento de los niños más allá del período neonatal inmediato, y los defectos diagnosticados más tarde no fueron incluidos en los análisis. En cambio, el presente estudio realizó 1 año de de seguimiento de los defectos congéntios. Aunque se hicieron ajustes de acuerdo a varios factores de error potenciales, los autores sostienen que es posible que hayan habido factores de error no identificados. La principal preocupación de los investigadores serían los factores que pudieron haber ocultado un riesgo de defectos congénitos asociados con el uso de IBP. Dado el tamaño de la cohorte, tales factores pudieron haber sido comunes o tuvieron que haber estado fuertemente asociados tanto ael uso de IBP como a un riesgo de defectos menor. Los autores consideraron que es poco probable que no hayan habido factores de error no medidos que cumplan estos criterios.
Para identificar los defectos congénitos se utilizó una estrategia de detección de casos basada en el Registro y el resultado pudo haber sido clasificado como de menor importancia en forma errónea. A pesar de que cualquier error de clasificación pudo haber sido azaroso, podría sesgar los resultados y dar como resultado ningún efecto. Como sustitutos de la exposición a los IBP se utilizaron las recetas. Sin embargo, si las mujeres no tomaron los IBP prescritos, podría inducir a error y los resultados dar como ningún efecto y perderse así los efectos teratógenos, en el caso de estar presentes.
En los últimos años del estudio se dispuso que l el omeprazol y el lansoprazol fueran medicamentos de venta libre, lo que también puede dar un factor de error al estar el estudio basado en las recetas prescritas. Sin embargo, el análisis se limitó al período en el que los IBP solo estaban disponibles solo bajo receta, lo que proporciona más seguridad acerca de que el error de clasificación de la exposición no fue una fuente importante de sesgo.
en los¾todos los defectos combinados¾La principal medición de los resultados últimos años del estudio puede tener algunas deficiencias. Clásicamente, los teratógenos causan defectos o grupos de defectos específicos y no necesariamente un aumento de la tasa de defectos congénitos en general. Sin embargo, en los estudios de defectos congénitos se suelen utilizar resultados compuestos y ofrecen oportunidades para identificar asociaciones previamente desconocidas o insospechadas. Una limitación de los estudios de defectos congénitos en cohortes es que los defectos específicos son poco comunes, y por lo tanto el poder de detectar asociaciones con defectos individuales es limitado. Los análisis de subgrupos de defectos congénitos deben por lo tanto ser interpretados con precaución. Los grandes estudios de control de casos tienen el poder suficiente para investigar defectos específicos.
La mayoría de los estudios sobre la seguridad de los IBP durante el embarazo se hizo en mujeres expuestas al omeprazol. Los resultados del presente estudio se suman a los datos que apoyan la seguridad de este fármaco con respecto a los defectos congénitos. Por otra parte, la investigación comprobó que no hubo mayor riesgo de abortos espontáneos o de nacimientos prematuros relacionados con el uso de IBP, lo que vale también para el omeprazol. Se necesitan más estudios para abordar la seguridad de los IBP en relación con los resultados perinatales, y con poder suficiente para obtener resultados en mujeres que toman IBP durante la lactancia, como así para el tratamiento de los defectos congénitos y los riesgos potenciales a largo plazo asociados
con cada IBP.
Conclusiones
En este estudio de cohorte nacional no se halló ninguna asociación significativa entre el uso de IBP durante el primer trimestre del embarazo y el riesgo de defectos congénitos importantes. Estosresultados proporcionan la seguridad de que los IBP en general y el omeprazol en particular se pueden utilizar con relativa seguridad durante el primer trimestre del embarazo.
Interesnate nota Traducida y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti.
saludos Jorge Averbuj
